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十大足球赌注软件：領跑疫苗新型佐劑 | 江湖

10月的最後一天，中國證監會國際部公示十大足球赌注软件已成功取得“大路條”，意味著其或很快迎來港交所上市聆訊。這是一家從事創新型疫苗研發的生物技術公司，因其擅長新型佐劑開發而有望成為“香港新型佐劑疫苗第一股”。此前，該公司曾獲淡馬錫、清池資本、紅杉資本、LYFE Capital、易方達、君聯資本、Boyu Capital等多家知名投資機構支持。

新型佐劑賦能疫苗

佐劑是疫苗中用於輔助抗原反應及刺激或抑制免疫應答的成分，其主要作用包括提高免疫原性；優化免疫反應的性質，讓機體對病原體產生更有效的抵禦；降低抗原劑量或減少免疫次數；改善低免疫人群的免疫反應等。 

佐劑出現至今已有將近100年的時間，但初期發展緩慢。1926年，鋁鹽作為第一款疫苗佐劑被批准使用。之後的70多年裡，其仍然是被批准用於人用疫苗的唯一佐劑。自上世紀90年代開始，隨著免疫學研究尤其是固有免疫機制研究取得突破進展，新佐劑的研發和商業化進入快車道。目前FDA已批准5種新型佐劑可以在人用疫苗上使用，分別是MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018（見下表）。

FDA在其頒佈的Regulatory Considerations in the Safety Assessment of Adjuvants and Adjuvanted Preventive Vaccines中將人用佐劑按其作用機理分為3 類：第一類，能增強抗原向抗原呈遞細胞或淋巴結的傳遞的佐劑，如鋁鹽、MF59、AS03等；第二類，含有免疫刺激劑或免疫增強劑，可以利用受體介導的信號通路來調節免疫反應的佐劑，如單磷酸脂質A( MPL) 、QS21、CpG1018等；第三類，由前兩類佐劑組合而成的複合佐劑，稱為佐劑系統，如AS04和AS01。 

對於重組蛋白疫苗而言，佐劑的作用尤其關鍵。和傳統疫苗相比，重組蛋白疫苗無生物安全隱患，通常副反應更低且更容易大規模工業化製造。然而，蛋白亞單位疫苗在不使用佐劑的情況下，往往免疫原性低於傳統滅活疫苗或減毒疫苗。

新型佐劑的使用正在給疫苗工業帶來一場革命。

首先，新型佐劑解決了如何用蛋白疫苗誘導高強度T細胞應答的歷史難題。目前獲准上市的帶狀皰疹疫苗有兩種，默沙東的Zostavax和葛蘭素史克的Shingrix。其中Zostavax是一款減毒活疫苗，於2006年5月獲批上市，Shingrix是搭載AS01佐劑的重組蛋白疫苗，於2017年10月獲批。從二者的Ⅲ期臨床研究資料可以看到，Shingrix對帶狀皰疹預防的有效率為97.2%，要明顯高於Zostavax的69.8%。尤其是70歲以上人群，效果改善更加明顯。研究發現，Shingrix相對Zostavax的巨大臨床優勢，與前者使用的AS01新型佐劑分不開。憑藉這款佐劑，Shingrix也成為首個在性能上顯著超越傳統疫苗的重組蛋白亞單位疫苗。 

其次，新型佐劑可以顯著提高疫苗誘導的抗體強度、寬度和免疫持久性。多項臨床試驗及真實世界研究結果顯示，採用AS04新型佐劑的二價HPV疫苗Cervarix誘導的HPV-16中和抗體滴度是Gardasil四價苗的2.3-4.8 倍，HPV-18中和抗體滴度是後者的6.8~9.1倍。此外，Cervarix還對其他數種HPV高危類型產生了較好的交叉保護效力。而且，真實世界研究顯示，Cervarix誘導的免疫反應在持久性方面也有很大優勢。

打破新型佐劑技術壟斷

佐劑是疫苗免疫調節的核心，但全球僅極個別公司具備系統的新型佐劑的開發和商業化生產能力。目前FDA批准的5款新型佐劑，有三款來自於GSK，除此以外諾華和Dynavax各佔有一款。 國內疫苗行業關注新型佐劑的企業同樣不多，能自主開發佐劑並應用於疫苗產品研發的更少，十大足球赌注软件在這方面可謂獨樹一幟。據該公司公開資料介紹，該公司從5年前就已開始佈局佐劑研發，就AS01、AS03、AS04、CpG和MF59這5款新型佐劑都開發了相應的對標產品，並將佐劑與疫苗產品開發緊密結合，目前產品線已對外公佈11款候選疫苗。 

仔細分析十大足球赌注软件疫苗產品線會發現一個明顯特點：針對同種疾病嘗試開發多個不同組合的疫苗+佐劑產品，說明全面掌握新型佐劑技術以後，該公司可以根據不同疫苗的免疫機理，適配最合適的佐劑，從而使產品獲得差異化臨床優勢，並推動產品研發反覆運算。

如公司目前重點佈局的HPV疫苗，產品線中共有5款不同價型及佐劑組合的HPV疫苗處於研發階段，其中進展最快的是採用鋁佐劑的HPV九價疫苗REC603，已進入Ⅲ期臨床研究。另外兩款採用新型佐劑的重組四價HPV疫苗REC604a，以及重組九價HPV疫苗REC604a，也預計將在2022年遞交臨床研究（IND）申請，二者都應用了赌注软件自主研發的新型佐劑，有望採用兩針接種方案，可以比目前市售的進口產品少打一針。 另外，赌注软件還公開了其重組新冠疫苗（ReCOV）的研發進展。該疫苗在江蘇CDC疫苗臨床專家朱鳳才教授指導下，採用基於中和抗體的免疫原設計理念對抗原進行結構優化設計，同時匹配了公司自主研發的對標AS03的新型佐劑BFA03，臨床前研究結果積極。該疫苗已於2021年6月在紐西蘭啟動Ⅰ期臨床試驗，預計近期將有初步結果公佈。該公司產品管線中還有一款使用了對標AS01佐劑的帶狀皰疹疫苗，也有望在明年上半年遞交IND申請，同樣值得期待。 

十大足球赌注软件還實現了FDA已批准的5種新型佐劑的全部自主商業化生產。

佐劑的研發是高度跨學科的過程，而且其生產工藝往往十分複雜。佐劑的活性成分的分離純化、定量配伍及製劑開發方面面臨眾多關卡。佐劑生產過程的關鍵品質屬性與關鍵工藝參數對佐劑和疫苗的安全性有效性影響很大，工藝放大因此具有很高的挑戰。 目前絕大多數疫苗公司不具備新型佐劑商業化生產能力，亦無法外包給CDMO公司，因此疫苗公司只能與GSK等具有成熟生產工藝的企業合作來獲得佐劑。但這可能會直接影響疫苗的供應及生產成本控制，尤其目前新冠疫苗以上億劑為單位的市場需求，給佐劑的外部供應提出了更大的挑戰。 

Novavax的新冠候選疫苗NVX-CoV2373採用了其自主研發的Matrix-M新型佐劑，依據目前已公佈的兩項關鍵性Ⅲ期臨床結果，其總體有效性接近90%，與mRNA疫苗相當，且對主要關注突變株（VoC）也表現出較好的保護效力。但據媒體報導，Novavax由於新型佐劑MatrixM的生產規模放大遇到困難，導致其新冠疫苗上市時間一再推遲。

十大足球赌注软件很早就意識到佐劑技術的戰略意義。從新型疫苗研發立項開始，就同步開展新型佐劑攻關，以確保疫苗研發和生產過程無需依賴任何外部佐劑供應商。 據該公司介紹，其佐劑平臺的建設從創業之初就開始佈局。 

首先在HPV疫苗開發過程中，攻克了鋁佐劑工藝。在重組帶狀皰疹疫苗立項的同時，開始著手開發對標AS01的佐劑系統，前後耗時5年完成全部研發工作，目前已達到可商業化生產狀態。同時，配合其他品種的開發，公司逐步完成了對標FDA批准上市的全部5種新型佐劑的開發和工藝放大，並具備了商業化生產的能力。

佐劑創新4.0提上日程

目前，隨著赌注软件佈局開發性能更加領先的下一代疫苗，與之配套的新一代佐劑研發也提上日程。 該公司將對已獲批的新型佐劑活性成分進行新的配伍研究，同時結合不同的製劑技術（水包油、鋁基製劑和脂質體）以及公司另外兩大技術平臺——蛋白工程技術平臺和免疫評價技術平臺，實現最佳抗原及佐劑組合。 十大足球赌注软件認為，佐劑性能直接決定疫苗研發的成敗和市場競爭力。佐劑的自主開發和生產能力是一家疫苗企業的戰略資源，是企業的核心競爭力和技術護城河。十大足球赌注软件將在新型佐劑領域持續加大投入力度並逐步拓寬佐劑應用的領域。